Death Receptor 3 (DR3) gehört zur Untergruppe der sog. "Todesrezeptoren" innerhalb der großen Familie der Tumor-Nekrose-Faktor (TNF)-Rezeptoren. DR3 wird vorwiegend auf Leukozyten exprimiert und besitzt eine wesentliche Rolle bei der Polarisierung der T-Zellantwort, T-Zellhomöostase und T-Zell-vermittelten Immunantworten gegen Bakterien, Viren und Parasiten. Das TL1A-DR3 System wurde außerdem mit chronisch-entzündlichen Erkrankungen wie Morbus Crohn, Colitis ulcerosa und rheumatoider Arthritis in Verbindung gebracht. Neue Arbeiten geben zudem Hinweise auf eine Beteiligung von DR3 bei der Entstehung von Atherosklerose sowie bei der Tumorigenese.
Die Signaltransduktion von DR3 ist bislang nur Grundzügen erforscht. Nach Stimulation mit dem zugehörigen Liganden TL1A kann es einerseits zu einer proinflammatorischen Antwort der Zelle durch die Aktivierung des NFκB-Signalwegs sowie der MAPK p38 und JNK kommen, andererseits kann durch die Aktivierung von Caspasen Zelltod induziert werden.
Wir konnten zeigen, dass DR3 sich bezüglich de Aktivierbarkeit durch seinen Liganden TL1A mechanistisch ähnlich wie TNF-Rezeptor 1 verhält, jedoch grundlegend unterschiedlich als andere Todesrezeptoren wie beispielsweise CD95. Diese Erkenntnisse können perspektivisch auch therapeutisch genutzt werden. Weiterhin konnten wir erstmals neben Apoptose einen weiteren Weg des kontrollierten Zelltods (Nekroptose) für DR3 beschreiben, wodurch sich die pathophysiologische Bedeutung des TL1A-DR3 Systems nochmals erweitert.
Akuell laufen folgende Projektteile:
Physiologische Relevanz der TL1A-DR3 Interaktion
In vivo spielen TL1A und DR3 eine wichtige Rolle in (pathologischen) Entzündungsgeschehen. Die molekularen Mechanismen und die Beteiligung bestimmter T-Zell Subpopulationen ist hierbei noch nicht geklärt und wird anhand DR3-defizienten Mäusen untersucht.
